Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine klassische entzündliche Autoimmunerkrankung, die verschiedene Organsysteme betrifft. Die B-Zell-vermittelte Krankheit sorgt für Entzündungen in den Organen. Neueste Entwicklungen in der Behandlung mit CAR-T-Zellen könnten einen signifikanten Durchbruch in der Therapie von SLE und anderen ähnlichen Autoimmunerkrankungen darstellen.
Traditionelle Therapien bei SLE beinhalten die Depletion von B-Zellen durch Antikörper-vermittelte Ansätze und sollen damit die Ursache der Erkrankung eliminieren. Als Beispiel sei der Antikörper Rituximab genannt. Obwohl dieses Mittel effektiv ist, zeigte eine klinische Studie, dass die B-Zell-Depletion im Vergleich zu einer Kontrollgruppe mit Standardtherapie keinen klinischen Vorteil bietet. Rituximab wirkt nur suboptimal, da die Depletion in den Lymphknoten nicht effektiv funktioniert. Zudem zeigen Gewebeproben, dass B-Zellen in den Lymphknoten stark erhalten bleiben.
CAR-T-Zellen sind eine innovative Form der Immuntherapie, hierbei steht das CAR für “chimärer Antigenrezeptor”. Die T-Zellen der Patienten werden genetisch so verändert, dass sie einen binären Antigenrezeptor erhalten. Dieser Rezeptor ist eine Fusion aus einem B-Zell-Rezeptor, also dem Antigen-bindenden Teil, und dem T-Zell-Rezeptor. Dadurch sind die modifizierten T-Zellen in der Lage, B-Zellen effektiv zu erkennen und zu eliminieren. Ursprünglich wurde diese Therapie bei B-Zell-Leukämie eingesetzt, nun gibt es auch vielversprechende Ergebnisse bei der Therapie von Autoimmunerkrankungen wie SLE.
Erste Behandlungen von Patienten mit CAR-T-Zellen bei SLE führten zu therapiefreien Remissionen von über drei Jahren. Weitere Patienten zeigten ebenfalls eine positive Reaktion auf die Behandlung, mit einer guten Unterdrückung der Antikörperproduktion. Interessanterweise repopulierten sich die B-Zellen nach etwa 3-6 Monaten wieder, ohne dass die Autoimmunkrankheit zurückkehrte. Die repopulierten B-Zellen sind auf molekularer Ebene verändert und es hat sich ein naives B-Zell-Repertoire eingestellt. Somit haben die CAR-T-Zellen ein immunologisches “Reset” der B-Zellen hervorgerufen. Viele Cluster an Autoantikörpern, wie beispielsweise die Doppelstrang-DNA-Antikörper, verschwanden auch im Zuge der Therapie für Monate bis Jahre. Eine Ausnahme sind z.B. die nuklearen Antikörper, diese persistieren bei manchen Patienten während der Therapie. Zudem wurden auch die Interferon-Signaturen, welche auch als Biomarker für SLE genutzt werden, ausgelöscht.
CAR-T-Zellen können das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) auslösen, bekannt als "Zytokinsturm", das potenziell lebensbedrohliche Zustände wie hämatologische Erkrankungen verursachen kann. Dieses Syndrom wird hauptsächlich durch Interleukin-6 (IL-6) vermittelt und kann durch spezielle Therapeutika (z.B.: Glucocorticoide), die IL-6 blockieren, behandelt werden. Insgesamt wurde bei SLE-Patienten eine verminderte Rate an schweren Nebenwirkungen beobachtet.
Die CAR-T-Zell-Therapie führt zu einer langfristigen Stabilisierung des Immunsystems, erlaubt das Beenden aller Immunsuppressiva und beeinträchtigt die Impfantwort kaum. Es konnte beobachtet werden, dass die Tetanus-Antikörper durch die Gabe von CAR-T-Zellen kaum reduziert wurden. Auch das Impfansprechen funktionierte nach der Repopulation der B-Zellen sehr gut. Es wird vermutet, dass die langlebigen Plasmazellen, welche verantwortlich für wichtige Antikörperreaktionen sind, wie beispielsweise Herstellung von nuklearen Antikörpern oder auch Tetanus-Antikörpern, durch die Behandlung unbeeinflusst bleiben.
CAR-T-Zellen bieten eine vielversprechende neue Behandlungsmöglichkeit für den systemischen Lupus erythematodes (SLE). Diese Therapie ermöglicht durch genetisch modifizierte T-Zellen eine effiziente B-Zell-Depletion. Erste klinische Ergebnisse zeigen langanhaltende, therapiefreie Remissionen und ein geringes Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen. Dies gibt Hoffnung darauf, dass CAR-T-Zellen eine sichere und effektive Behandlungsoption für SLE-Patienten darstellen könnten.