Die duale Inhibition bei PsA schlägt gleich mehrere Fliegen mit einer Klappe

Es gibt zelluläre Parallelen zwischen dermatologischen und muskuloskelettalen Manifestationen der PsA. Eine bedeutende Rolle kommt hierbei den beiden IL-17-Subtypen IL-17A und IL-17F zu.<sup>1,2</sup> Welchen Benefit bietet die duale Inhibition für Haut und Gelenke?

Interdisziplinäre Zusammenarbeit und duale Inhibition bei PsA 

Epidemiologischen Daten zufolge nimmt die Inzidenz für PsA in Deutschland zu. Die PsA besitzt ein breites Spektrum an Manifestationen im menschlichen Körper. Der Hautbefall kann mit Gelenkbefall verbunden sein. Zudem kann der Grad des Hautbefalls auch negativ mit der Lebensqualität der Patienten korrelieren: Eine schwere Psoriasis (BSA > 3%) kann mit stärkeren Schmerzen (mittlere Schmerz-VAS), größerer Ermüdung (mittlere Fatigue-VAS) sowie einer stärkeren funktionellen Beeinträchtigung (HAQ) einhergehen.1 Von einer dualen Inhibition profitieren sowohl dermatologische als auch muskuloskelettale Entzündungsorte.1

Die Rolle der IL-17-Familie in der Immunpathogenese der PSO/PsA 

Die IL-17-Familie und ihre Rezeptoren-Konfigurationen bieten als therapeutische Zielstrukturen ein heterogenes Spektrum an Möglichkeiten. Die duale Inhibition von IL-17A und IL-17F bringt einige Besonderheiten in die Therapielandschaft der Psoriasis ein. Dies beruht nicht zuletzt auf dem zugrundeliegenden Pathomechanismus. Über diesen referierte Prof. Dr. Frank Behrens in seinem Vortrag im Rahmen des DGRH-Kongress 2023 und machte das Auditorium zunächst auf die hohe Homologie von IL-17F zu IL-17A aufmerksam: Innerhalb der IL-17-Familie besitzen IL-17F zu IL-17A die größte Homologie (> 50%). IL-17A besitzt eine Schlüsselposition in der Immunpathogenese der Psoriasis, IL-17F verstärkt die proinflammatorischen Effekte von IL-17A - die Exprimierung der beiden Subtypen erfolgt oft gleichzeitig. Sie wird von verschiedenen Zellpopulationen des angeborenen und erworbenen Immunsystems produziert und trägt in Entzündungsgeweben zur Chronifizierung bei. In der Haut gibt es unter diesen Lymphozytenpopulationen Zellen, die ausschließlich IL-17A oder IL-17F oder beide IL-17-Subtypen exprimieren.

Durch eine duale Inhibition werden all diese Zellpopulationen therapeutisch abgedeckt. Die Homo- und Heterodimere von IL-17A und IL-17F wirken organspezifisch und können neben den dermatologischen Manifestationen der Psoriasis jedoch auch das muskuloskelettale System betreffen. Bei SpA beinhalten arthrogene Signalwege (intrakapsulär) die beiden IL-17-Subtypen IL-17A und IL-17F. Beide Zytokine sind hier unabhängig voneinander und synergistisch am Entzündungsgeschehen beteiligt. IL-17A und IL-17F sind für die Strukturveränderungen bei SpA mitverantwortlich. Die duale Inhibition ist daher auch bei SpA durchaus sinnvoll.2

IL-17-Expression bei Spondyloarthritiden (PsA und AxSpA)

Bei PsA und AxSpA konnte in Studien im Vergleich zu IL-17A eine 50-fach höhere IL-17F-Konzentration im Serum gemessen werden. Erwähnenswert ist jedoch, dass IL-17A eine potentere Wirkung als IL-17F besitzt. So übertrifft IL-17A den IL-17-Subtypen IL-17F in dermalen Fibroblasten um ein 250-faches.2

Kinetischer Verlauf der Zytokine IL-17A und IL-17F bei SpA

Zellexperimente mit PBMC (isoliert aus SpA-Patienten) konnten einen interessanten zeitlichen Verlauf der IL-17-Subtypen IL-17A und IL-17F aufzeigen. Zu Beginn des Entzündungsgeschehens dominiert die IL-17A-Produktion durch Th17-Zellen. Im weiteren zeitlichen Verlauf jedoch kommt es zu einem Switch auf IL-17F. Eine duale Inhibition ist hier sinnvoll, um den gesamten zeitlichen Verlauf der Entzündungsreaktion abzudecken.2

Die duale Inhibition kann zelluläre Kompensationsmechanismen abfangen

Eine weitere interessante Erkenntnis konnte auch hier aus Zellexperimenten gewonnen werden. Wird der IL-17-Subtyp IL-17A gehemmt, so kommt es über einen autokrinen Loop in Th17-Zellen zu einer Überproduktion des nicht gehemmten IL-17F. Dieser Gegenregulation kann durch eine duale Inhibition entgegengewirkt werden.2

Die aktuell verfügbaren IL-17-Inhibitoren wirken auf unterschiedliche Weise

Behrens informierte seine Zuhörerschaft über wichtige Unterschiede im Wirkprinzip der aktuell verfügbaren IL-17-Inhibitoren. Die beiden monoklonalen Antikörper Secukinumab und Ixekizumab wirken über Hemmung der Zytokin-Dimere IL-17A/A und IL-17A/F. Bimekizumab ist ebenfalls ein Wirkstoff aus der Klasse der monoklonalen Antikörper und entfaltet seine Wirkung über die Inhibition der Zytokin-Dimere IL-17A/A, IL-17A/F und IL-17A/F. Brodalumab besitzt das breiteste Wirkspektrum und hemmt als monoklonaler Antikörper die IL-Rezeptoren für die Zytokin-Dimere IL-17A/A, IL-17A/F, IL-17A/F sowie für die Zytokine IL-17E und IL-17C. Brodalumab ist jedoch nur zur Behandlung der dermatologischen Manifestationen der Psoriasis zugelassen. Bisher wurde dieser Wirkstoff für die Therapie der muskuloskelettalen Manifestationen der Psoriasis nicht zugelassen.2

BE OPTIMAL und BE COMPLETE: Überzeugende Ergebnisse unter Bimekizumab bei PsA/PSO

Prof. Dr. Baerwald stellte in seinem Vortrag die Neuheiten für die PsA-Therapie vor. In einem Atemzug mit den neuesten Errungenschaften nannte er den dualen IL-17A/IL-17F-Inhibitor Bimekizumab. In den EULAR- Empfehlungen 2023 wird dieses neue Biologikum als eigene Klasse geführt. In den beiden Studien BE OPTIMAL (Biologika-naiv) und BE COMPLETE (Biologika-inadäquate Responder) wurde die Wirksamkeit von Bimekizumab bei erwachsenen PsA-/PSO-Patienten untersucht. Die Verlängerungsstudie der beiden Studien war die BE VITAL-Studie. Hinsichtlich des ACR50-Ansprechens zeigte sich unter Bimekizumab nach 52 Wochen in den beiden Studien BE OPTIMAL und BE COMPLETE ein sehr guter Effekt mit ≥ 50%. Doch nicht nur die Gelenke konnten von der dualen Inhibition profitieren: Das PASI100-Ansprechen lag unter Bimekizumab nach 52 Wochen in beiden Studien bei überzeugenden Werten. Ähnlich sah es bei der MDA aus. Über 40% der Patienten erreichten eine minimale Krankheitsaktivität. Bei dem sonst kleinen Nebenwirkungsprofil sollte jedoch auf Candida-Infektionen geachtet werden.1

Fazit für die Praxis

Weitere Highlights vom DGRh finden Sie in unserer Kongressberichterstattung.

Quellen
  1. Behrens, Frank, Prof. Dr. med., Die Pathogenese der PsA besser verstehen – Die Rolle von IL-17 A+F, Frank UCB Pharma GmbH | Rheum for improvement: Was bringt die duale Inhibition für Haut und Gelenke? Deutscher Rheumatologiekongress 2023 in Leipzig, 16:30 - 17:30, 31. August 2023. 
  2. Baerwald, Christoph, Prof. Dr. med., Ambitionierte Therapieziele und neue Perspektiven in der PsA, Frank UCB Pharma GmbH | Rheum for improvement: Was bringt die duale Inhibition für Haut und Gelenke? Deutscher Rheumatologiekongress 2023 in Leipzig, 16:30 - 17:30, 31. August 2023. 
  3. https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/news/artikel/2023/02/22/neuer-therapieansatz-bei-psoriasis-arthritis-bimekizuma
  4. https://www.gesundheitsinformation.de/bimekizumab-bimzelx-bei-schuppenflechte-psoriasis.html