Brümmendorf führte in der nachfolgenden Grafik dem Auditorium die bed-to-benchside-and-back-Innovationen der letzten 150 Jahre vor Augen. Seit der Entdeckung der CML durch Rudolph Virchow im Jahr 1845 bis heute sind enorme Innovationen vollbracht worden. Mit der Einführung der Tyrosinkinase-Inhibitoren hat sich die Prognose bei CML deutlich verbessert. Brümmendorf zufolge stehen wir mit dem ersten zugelassenen TKI der STAMP-Klasse Asciminib erneut an einem entscheidenden Punkt in der Geschichte der CML-Therapie. Asciminib wurde für mit mind. 2 TKI vorbehandelten Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML in der chronischen Phase zugelassen.1
Mit Asciminib wurde ein ganz neues Wirkformat eingeführt. Asciminib unterscheidet sich in seinem Wirkmechanismus von den anderen für die CML-Therapie zugelassenen Tyrosinkinase-Inhibitoren. Asciminib ist der erste zugelassene Tyrosinkinase-Inhibitor der STAMP-Klasse. Das Akronym STAMP steht hierbei für "specifically targeting the ABL myristoyl pocket". Dies bedeutet, dass er spezifisch auf die ABL-Myristattasche abzielt. Die bisher für die CML-Therapie zugelassenen TKI zielen allesamt auf die ATP-Bindetasche der BCR::ABL1 ab. Brümmendorf betonte den ganz exklusiven Stellenwert von Asciminib für BCR::ABL1 in seinem Vortrag.1
Das onkogene Fusionsgen BCR::ABL1 codiert für eine ständig aktive Kinase. Dies rührt daher, dass die ABL1-Kinase durch die Mutation die Möglichkeit zur Autoinhibition verloren hat. Durch die Mutation wurde das N-terminale Myristat durch BCR ersetzt. BCR passt nicht in die Myristattasche hinein und kann daher die Autoinihibition nicht einleiten. Asciminib imitiert diese physiologische Inhibition durch die spezifische Bindung an die Myristattasche.2
Durch die Einführung der Tyrosinkinase-Inhibitoren hat sich die CML zu einer Erkrankung mit einer relativ normalen Lebenserwartung entwickelt. Vor 20 Jahren lag die mittlere Lebenserwartung von CML-Patienten im Mittel bei 4,5 Jahren. Aktuelle Ziele in der CML-Therapie sind neben der Verhinderung der Krankheitsprogression und dem Induzieren einer tiefen Remission der Erhalt der Lebensqualität. Patient*innenspezifische Endpunkte werden Brümmendorf zufolge immer mehr in Studien und klinische Planungen miteinbezogen. Die Therapieplanung und das Monitoring bei CML orientiert sich an den ELN-Leitlinien.1
Bei einem Teil der Patientinnen und Patienten zeigt sich bereits mit der Erstlinientherapie ein ungenügendes Therapieansprechen. Hier kommt es zum Therapiewechsel auf ein Therapeutikum der Zweitlinientherapie. Neben ungenügendem Therapieansprechen kann eine TKI-Intoleranz ebenso ein Grund für einen Therapiewechsel sein. Mit jeder Therapielinie steigt jedoch das Risiko für Therapieversagen. Dies liegt auch daran, dass die Tyrosinkinase-Inhibitoren durch dieselbe Zielstruktur -die ATP-Bindetasche- von zu TKI-Resistenzen führenden Mutationen betroffen sein können. In der Drittlinientherapie liegt die Versagensrate bei einem TKI der 2. Generation bei rund 80%. Die Verträglichkeit spielt gleichermaßen eine wichtige Rolle für den Behandlungserfolg. 20-30% der Patient*innen brechen ihre TKI-Behandlung aufgrund des Nebenwirkungsprofils ab.1
Durch die Einführung des STAMP-Inhibitors Asciminib in die Drittlinientherapie der CML wird der unmet medical need des mit jeder Therapielinie zunehmenden Therapieversagens angegangen. Es bestehen unterschiedliche Resistenzmechanismen gegenüber den ATP-kompetitiven Tyrosinkinase-Inhibitoren und dem STAMP-Inhibitor Asciminib.1
Brümmendorf stellte in seinem Vortrag die Ergebnisse der ASCEMBL-Studie vor. In die ASCEMBL-Studie wurden Patientinnen und Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase, die gegen ≥ 2 Tyrosinkinase-Inhibitoren resistent sind bzw. diese nicht vertragen eingeschlossen. Für diese Patientengruppe bestand bisher ein hohes Risiko für schlechte Behandlungsergebnisse. Bei der ASCEMBL handelt es sich um eine offene Phase-3-Studie, die die beiden CML-Therapeutika Asciminib und Bosutinib verglichen hat. Die Patienten erhielten randomisiert (2:1) Asciminib 40 mg zweimal täglich bzw. Bosutinib 500 mg einmal täglich. Der primäre Endpunkt der ASCEMBL-Studie war die major molecular response (MMR) Rate nach 24 Wochen gewesen. Die MMR-Rate in Woche 24 betrug 25,5 % mit Asciminib und 13,2 % mit Bosutinib. Der Unterschied in der MMR-Rate zwischen den Behandlungsarmen betrug nach Anpassung für MCyR bei Studienbeginn 12,2 %. Ein weiterer entscheidender Pluspunkt für Asciminib war neben der überlegenen Wirksamkeit dessen Nebenwirkungsprofil gewesen. Unter Asciminib traten -verglichen mit Bosutinib- weniger unerwünschte Ereignisse des Grades ≥ 3 auf. Auch kam es seltener zum Therapieabbruch aufgrund von Unverträglichkeit unter Asciminib.1,3