Anders als in den Zulassungsstudien zur ankylosierenden Spondylitis (AS) war Secukinumab in der MEASURE 4-Studie nicht signifikant wirksamer als Placebo. Der mutmaßliche Grund: nicht die mangelnde Wirksamkeit von Secukinumab, sondern eine unerwartet hohe Placebo-Antwort.
Die Zulassung des monoklonalen IL-17A-Antikörpers Secukinumab bei AS beruht auf den Ergebnissen der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studien MEASURE 1 und 2 mit insgesamt 590 eingeschlossenen Patienten [1]. Primärer Endpunkt war eine mindestens prozentige Verbesserung im Assessment of Spondyloarthritis International Society (ASAS)-Score (ASAS20-Response) zu Woche 16. In der später zugelassenen Dosierung von 150mg s.c. alle vier Wochen – nach einer Aufsättigungsphase mit mehrfacher subkutaner oder intravenöser Gabe in den ersten vier Wochen – zeigte Secukinumab eine signifikant bessere Wirksamkeit als Placebo: In der MEASURE 1-Studie betrug die Ansprechrate 61% vs. 29% unter Placebo und in der MEASURE 2-Studie 61% vs. 28% (p<0,001 für beide Vergleiche). Die MEASURE 4-Studie, deren Ergebnisse aktuell publiziert wurden, konnte einen signifikanten Unterschied nun nicht bestätigen.
Eingeschlossen in die Studie waren 350 Patienten mit aktiver AS, die im Verhältnis 1:1:1 randomisiert der subkutanen Gabe von Secukinumab mit oder ohne Aufsättigung bzw. Placebo zugeordnet wurden. Patienten erhielten zunächst vier wöchentliche Injektionen, gefolgt von der Gabe alle vier Wochen ab Woche 4. Aufsättigung bedeutet, dass Patienten bei Baseline sowie nach ein, zwei und drei Wochen 150mg Secukinumab erhielten. Patienten des Studienarms ohne Aufsättigung erhielten nach der ersten Secukinumab-Injektion Placebo-Injektionen, bevor die Erhaltungstherapie mit den monatlichen Injektionen begann. Patienten der Placebogruppe wurden nach 16 Wochen auf Secukinumab umgestellt. Die Behandlungsdauer betrug bis zu 104 Wochen.
Nach 16 Wochen betrug der Anteil der Patienten mit einer ASAS20-Response 59,5% bei Patienten mit Aufsättigung, 61,5% bei Patienten ohne Aufsättigung und 47% im Placeboarm. Mit p=0,057 bzw. p=0,054 für Secukinumab vs. Placebo wurde der primäre Studienendpunkt verfehlt. 82,6% der randomisierten Patienten schlossen die 104-wöchige Behandlung ab. Am Ende betrugen die Ansprechraten 74% bei Patienten mit Aufsättigung, 77,5% bei Patienten ohne Aufsättigung und 77,7% bei den initialen Placebo-Patienten. Das Ansprechen konnte somit noch etwas verbessert werden. In Bezug auf das Sicherheitsprofil traten keine unerwarteten Signale auf.
Wie die Autoren in der Diskussion anmerken, lagen die Ansprechraten unter Secukinumab in der MEASURE 4-Studie nach 16 Wochen im selben Bereich wie in den Zulassungsstudien MEASURE 1 und 2. Patienten zeigten somit ebenfalls ein rasches, deutliches und im Studienverlauf bis Woche 104 anhaltendes Therapieansprechen. Die Responderrate in der Placebogruppe fiel in der MEASURE 4-Studie jedoch rund 20% höher aus. Es hätte somit einer höheren Patientenzahl bedurft, um einen statistisch signifikanten Unterschied aufzeigen zu können. Zu bedenken ist bei der Interpretation der Ergebnisse aber auch, dass die Studie im Mai 2015 begann – zu einem Zeitpunkt also, als die Ergebnisse der Zulassungsstudien bereits bekannt waren. Dies könnte die Erwartungshaltung von Ärzten und Patienten erhöht haben. Bei allen sekundären Endpunkten wie etwa der Lebensqualität lagen die Ansprechraten unter Secukinumab ebenfalls in einem Bereich wie in den Zulassungsstudien. Auch hier war die Placebo-Antwort unerwartet hoch – mit einer aus Sicht der Autoren bemerkenswerten Ausnahme: dem hochsensitiven C-reaktiven Protein (hsCRP). Demnach beschränkte sich die hohe Placebo-Antwort offenbar auf subjektiv empfundene Patient-Related Outcomes (PROs).
Zwischen den beiden Secukinumab-Gruppen zeigten sich in Bezug auf den primären und die sekundären Endpunkte keine Unterschiede im Ansprechen. Ob sich die beiden Regime – mit oder ohne Aufsättigung – in der Wirksamkeit unterscheiden, lässt sich aber dennoch nicht beantworten, da sich auch keines der beiden Secukinumab-Regimen signifikant von Placebo unterschied. Auch wenn der primäre Studienendpunkt verfehlt wurde, stützen die Studienergebnisse den in früheren Phase-3-Studien nachgewiesenen klinischen Nutzen von Secukinumab. Denn die Ansprechraten waren bei allen Wirksamkeitsparametern vergleichbar.
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