Miteinander verklebte Eiweißbausteine (Fibrillen) stehen als Verursacher verschiedener Erkrankungen in Verdacht. BiophysikerInnen der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (HHU) und des Forschungszentrums Jülich haben untersucht, wie das Wachstum dieser pathogenen Fibrillen gehemmt werden kann. Hier kommt ein spezielles Molekül ins Spiel.
Amyloidfibrillen sind die Bausteine von Proteinplaques, die vor allem bei neurodegenerativen Erkrankungen gefunden werden. Sie gelten als Ursache etwa für Parkinson, die Lewy-Body- oder die Alzheimer-Demenz, aber auch Diabetes. Bei Parkinson und der Lewy-Body-Demenz entstehen diese Fibrillen, wenn mehrere einzelne körpereigene Proteine des Typs α-Synuclein – die Monomere – miteinander verkleben. Geeignete Therapeutika müssten die Enden der Fibrillen so blockieren, dass dort keine weiteren Monomere mehr angebaut werden können.
Die Arbeitsgruppe um Jun.-Prof. Dr. Wolfgang Hoyer vom Institut für Physikalische Biologie der HHU hat untersucht, wie Inhibitor-Moleküle funktionieren. Dazu diente ihnen eine Variante des α-Synuclein, die eine Art Knick im Molekül aufweist. Dieser spezielle Inhibitor lagert sich so fest an das Ende von Fibrillen, dass keine weiteren α-Synuclein-Monomere dort angebaut werden können. Zusätzlich umlagern einige zusätzliche dieser Monomere das so präparierte Fibrillenende und blockieren damit komplett das weitere Wachstum.
Mathematisch beschrieben wurde dieser Vorgang mit einem Modell, das für die Inhibition von Enzymen entwickelt worden ist (Michaelis-Menten-Modell). Das Ende der Fibrille spielt die Rolle des Enzyms und das einzubauende Monomer spielt die Rolle des Substrats, welches das Enzym normalerweise verändert.
Während das α-Synuclein-Monomer im Körper eine biologische Funktion habe, sei die Fibrille sogar schädlich, erklärt Prof. Hoyer. Könne man nun durch den Einbau des Inhibitors an eine Fibrille deren weiteres Wachstum verhindern, so hemme man ihre toxische Wirkung und fördere die normale Funktion des α-Synuclein-Monomers, welches ansonsten dem Körper verloren ginge. Auf diese Weise könnte man Therapeutika optimieren, die auf das Verkleben der Fibrillenenden abzielen, indem die Wirkung der Verklebung verstärkt wird.
Quelle:
Emil Dandanell Agerschou, Vera Borgman, Michael M. Wördehoff and Wolfgang Hoyer, Inhibitor and substrate cooperate to inhibit amyloid fibril elongation of α-synuclein, Chemical Science, 2020, Advance Article, DOI: 10.1039/d0sc04051g