Im Sonderforschungsbereich "Pulmonale Hypertonie und Cor pulmonale" wird Lungenhochdruck genau untersucht und die Entwicklung neuer Therapien angestrebt. Das scheint nun gelungen zu sein: Prof. Dr. Friedrich Grimminger und Prof. Dr. Ralph Schermuly vom Fachbereich Medizin der JLU berichten von der Identifizierung eines molekularen Mechanismus, der die Erkrankung aus der Wand der Gefäße heraus steuert.
Die Zyklin-abhängigen Kinasen (CDKs) 2, 4 und 6 sind im Lungengewebe und in isolierten Zellen von PAH Patienten in so auffälligen Konzentrationen vorhanden wie man sie sonst nur bei Krebspatientinnen mit Brustkrebs kennt. Die moderne Krebstherapie umfasst deshalb auch eine medikamentöse Blockade dieser Schlüsselproteine.
Die AutorInnen der Untersuchung setzten nun diese in der Krebstherapie etablierten CDK-Inhibitoren in vorklinischen Studien ein. Sie folgten der Hypothese, dass diese CDK-Inhibitoren auch den überaktivierten Signalweg bei den Lungenkranken so wirksam hemmen, dass die Erkrankung zum Stillstand kommt. Ihre Hoffnung, den krankhaften Umbau der Blutgefäße zu stoppen, wurde bestätigt. Überraschenderweise gelang es sogar, die bereits krankhaft verengten Blutgefässe zu regenerieren.
Die Beobachtung, dass bereits entstandene krankhafte Wandververdickungen der Blutgefäße "repariert" werden konnten, ist ein unerwarteter Erfolg. Der Einsatz von Krebsmedikamenten beim Herzversagen ist eine völlig neue Perspektive. Dafür wurden zwei CDK-Inhibitoren, Dinaciclib und Palbociclib, verwendet. "So ist Palbociclib aufgrund seiner hemmenden Eigenschaften auf Tumorzellen für die Behandlung des fortgeschrittenen Brustkrebses zugelassen", erklärt Prof. Grimminger, der selbst als Onkologe arbeitet.
In den isolierten Zellen führte die gezielte Hemmung der CDKs durch Abschaltung eines nachgeschalteten Signalwegs (CDK-Retinoblastoma-Protein-E2F-Signalweg) zu einer Unterbrechung des Zellwachstums und damit zur signifikanten Abnahme der übermäßigen Zellvermehrung. In zwei experimentellen Modellen der PAH zeigte Palbociclib eine Reduzierung des krankhaften Gefäßumbaus. Damit einhergehend zeigte sich insgesamt eine deutliche Verbesserung der Herzleistung.
"Die Daten zeigen, dass die Hemmung von CDK durch Wirkstoffe wie Palbociclib eine neue Therapieoption für die Behandlung von PAH-Patienten darstellt, die am krankhaften Gefäßumbau der Lunge und des rechten Herzens ansetzt", erklärt Prof. Schermuly. Auch wenn die Entstehung und Entwicklung einer PAH insgesamt komplex sind, lassen die Ergebnisse hoffen, dass sich das Fortschreiten der Erkrankung durch die Hemmung des Gefäßumbaus eindämmen lässt und somit der Leidensdruck der PatientInnen verringert wird.
Quelle:
Weiss A, Neubauer MC, Yerabolu D, Kojonazarov B, Schlueter BC, Neubert L, Jonigk D, Baal N, Ruppert C, Dorfmuller P, Pullamsetti SS, Weissmann N, Ghofrani HA, Grimminger F, Seeger W, Schermuly RT. Targeting cyclin-dependent kinases for the treatment of pulmonary arterial hypertension.
Nature Communication, 2019 May 17;10(1):2204. doi: 10.1038/s41467-019-10135-x.
https://www.nature.com/articles/s41467-019-10135-x