Chancen und Risiken von CAR-T-Zellen in der Rheumatologie

Die Behandlung mit CAR-T-Zellen ist ein hoch spannendes neues Forschungs- und Therapiefeld. Vorreiter auf dem Gebiet ist die Hämatoonkologie. Könnte es auch für die Rheumatologie relevant werden?

Wie funktionieren CAR-T-Zellen?

• Die CAR-T-Zell-Therapie ist eine Form der Immuntherapie, bei der körpereigene T-Zellen genetisch verändert werden, um das Immunsystem zu stimulieren.
• Nach Leukapherese und Aufreinigung der T-Zellen ex vivo wird ihnen die Erbinformation für den sogenannten CAR (chimärer Antigenrezeptor) transfiziert. 
• Anschließend werden die entstandenen CAR-T-Zellen expandiert und dem Patienten reinfundiert.
• In vivo erkennen CAR-T-Zellen ihre Zielstrukturen und führen zu einer tiefen B-Zell-Depletion.

Erste klinische Fallberichte von Rheumapatienten sind vielversprechend

Rheumatologischen Erkrankungen wie dem systemischen Lupus erythematodes (SLE) und der rheumatoiden Arthritis (RA) liegt eine Aktivierung autoreaktiver B- und T-Zellen zugrunde, die sich gegen körpereigene Antigene richten und letztlich zu Organschäden führen. Eine effiziente Depletion der entgleisten Immunzellen ist daher ein wichtiges Therapieziel.

Rituximab, ein monoklonaler Antikörper gegen das Oberflächenmolekül CD20, wurde genau dafür entwickelt. Es zeigte sich aber, dass nicht alle Patienten davon profitieren, was wohl auf persistierende B-Zellen zurückzuführen ist, die von Rituximab nicht erreicht werden. Der Antikörper wird daher weiter lediglich als Off-Label-Therapie beim SLE geführt.

Der Vorteil an CAR-T-Zellen ist, dass sie nicht nur ins Blut, sondern auch in Gewebe und Synovia eindringen und hier Wirkung entfalten. Es wird vermutet, dass sie somit tatsächlich die gesamte B-Zell-Population erfassen. Erste klinische Fallberichte von Patienten mit SLE, Myositis und systemischer Sklerose bestätigen diese These. Die meisten erzielten eine therapiefreie Remission, die länger als ein Jahr anhielt. Gleichzeitig normalisierten sich die Blutwerte und es waren keine Autoantikörper mehr nachweisbar.

Relevante Nebenwirkungen der CAR-T-Zell-Therapie

Doch welchen Preis haben diese Erfolge? Aus den Erfahrungen in der Onkologie sind Nebenwirkungen einer CAR-T-Zell-Therapie bereits bekannt. Besonders relevant sind die beiden Syndrome CRS (cytokin release syndrome) und ICAN (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome), die potenziell tödlich verlaufen können. Sie scheinen allerdings nach bisheriger Datenlage bei Autoimmunerkrankungen deutlich seltener aufzutreten und milder zu verlaufen. Auch schwere Infektionen, eine weitere Gefahr der Behandlung mit CAR-T-Zellen, wurden nur selten beobachtet. Diskutiert wird ein mögliches Risiko für Malignome und T-Zell-Lymphome, das sich bisher allerdings nicht erhärtet hat.

Für wen ist die Therapie mit CAR-T-Zellen geeignet?

Bleibt die Frage, welche Patienten für das neue Therapieverfahren in Frage kämen. Für die Hämatoonkologie hat das US-amerikanische National Cancer Institute Einschlusskriterien definiert, die auch in anderen Bereichen als Orientierung dienen könnten. Demnach sollten die Betroffenen in einem guten Allgemeinzustand sein und keine größeren Beeinträchtigungen der einzelnen Organsysteme aufweisen. In der Rheumatologie könnten aktive Patienten ohne irreversible Organschäden, die trotz konventioneller Therapie progredient sind, besonders profitieren. Möglicherweise könnten prädiktive Biomarker in Zukunft den Verlauf der Erkrankung vorhersagen und damit geeignete Patienten gezielt und frühzeitig detektieren.

Doch das ist, wie auch die CAR-T-Zell-Therapie selbst, derzeit Zukunftsmusik in der Rheumatologie. Noch ist der Umgang damit auf einige wenige hoch spezialisierte rheumatologische Zentren begrenzt, die aktuell klinische Studien zu den gentechnisch veränderten T-Zellen durchführen. Die Ergebnisse werden aber bereits jetzt mit Spannung erwartet.