Down-Syndrom: Wo stehen wir nach 20 Jahren Grundlagenforschung?

Die Pränataldiagnostik hat dazu geführt, dass die Prävalenz des Down-Syndroms deutlich zurückgegangen ist. Wir werfen einen Blick auf die Fortschritte der vergangenen Jahrzehnte.

Welt-Down-Syndrom-Tag 2024

Jährlich am 21. März findet der Welt-Down-Syndrom-Tag statt. 2024 wird er mittlerweile zum 13. Mal begangen. In diesem Jahr steht der Tag, der die Anliegen von Betroffenen mit Down-Syndrom in den Fokus rücken soll, unter dem Motto #EndTheStereotypes – "Schluss mit den Vorurteilen".

Zunahme der Lebenszeitprävalenz des Down-Syndroms

Manifestationen des Down-Syndroms umfassen unter anderem angeborene Herzfehler, Kleinwuchs, Muskelhypotonie, eine reduzierte neuronale Dichte sowie eine atlanto-axiale Instabilität. Kinder und Erwachsene mit der Krankheit haben ein erhöhtes Risiko für Autoimmunerkrankungen, Hypothyreose, Epilepsie, obstruktive Schlafapnoe, hämatologische, auditive und visuelle Störungen. Sie können unter einer erhöhten Infektanfälligkeit leiden und verfrüht am Morbus Alzheimer erkranken. Trotz dieser Komorbiditäten hat sich die Lebenserwartung von Personen mit Down-Syndrom in der Kindheit durch verbessernde Maßnahmen deutlich erhöht.1,2

Ein weiterer Grund ist natürlich das Wachstum der Weltbevölkerung. In den USA stieg die Bevölkerungsprävalenz des Down-Syndroms von rund 50.000 Personen im Jahr 1950 (3,3 pro 10.000 Einwohner) auf rund 212.000 im Jahr 2013 (6,7 pro 10.000 Einwohner). In Europa lagen die Schätzungen der Prävalenz für das Auftreten eines Down-Syndroms im Jahr 2015 bei 4,9 pro 10.000 Einwohner. Die Lebenserwartung konnte von 26 Jahren (geschätzter Mittelwert im Jahr 1950) auf 53 Jahre (geschätzter Mittelwert im Jahr 2014) angehoben werden. Die älteste Person mit Down-Syndrom ist 83 Jahre alt geworden.1,3

Multifaktorielle Einflussfaktoren auf die DS-Prävalenz 

Die Prävalenz des Down-Syndroms wird auf 1 pro 365 Föten in der 10. Schwangerschaftswoche geschätzt. In rund 32 % der Fälle kommt es jedoch zu einer spontanen Fehlgeburt zwischen der 10. SSW und voraussichtlichem Geburtstermin. Zwischen der 16. Schwangerschaftswoche und dem voraussichtlichen Geburtstermin liegt das Risiko für eine spontane Fehlgeburt bei etwa 25 %. Das Fehlgeburtsrisiko hängt vom Alter der Mutter ab. Die Prävalenz für Down-Syndrom hängt auch von anderen Faktoren wie der Verfügbarkeit von Pränataldiagnostik und der Entscheidung der Eltern ab. Im Jahr 2013 führten diese beiden Faktoren zu einer Reduktion der DS-Prävalenz um 33 bis 54 % (Reduktion um 33% in den USA, um 55 % in Australien und China und um 54 % in Europa).1

Die Rolle der Mini-Brainkinase beim Down-Syndrom

Vor über 20 Jahren haben Forscher (Nobelpreisträger Eric Kandel und ein Team aus Wissenschaftlern der Universität Heidelberg) eine interessante Beobachtung gemacht: Kinder mit Down-Syndrom besitzen im ersten Lebensjahr "noch normale" Gehirnstrukturen. Die geistige Behinderung würde erst nach dem 1. Lebensjahr eintreten. Damals hatte man sich erhofft, den hierfür zuständigen Pathomechanismus zu entschlüsseln und umzukehren. Bereits zu diesem Zeitpunkt vermuteten die Forscher den Einfluss der Mini-Brainkinase auf das pathologische Geschehen.4

Der Einfluss der Down-Syndrom-Kinase auf das Nervensystem

Mehr als 10 Jahre später wurde dann ein wissenschaftlicher Artikel in der Fachzeitschrift Cell publiziert, der die als Down-Syndrom-Kinase Minibrain/DYRK1A zum Thema hatte. Das Forschungsteam um Kassandra M. Ori-McKenney kam zu dem Schluss, dass die Down-Syndrom-Kinase MNB/DYRK1A die Mikrotubuli-Dynamik in Neuronen regulieren kann. Die Down-Syndrom-Kinase nahm durch die Phosphorylierung von b-Tubulin nicht nur Einfluss auf die Mikrotubuli-Dynamik, sondern auch auf die Morphogenese von Dendriten.5

DYRKs als Angriffspunkt für Medikamente

Dual-spezifische Tyrosin-(Y)-Phosphorylierungs-regulierte Kinasen (DYRKs) sind entscheidend an der Entwicklung des Gehirns beteiligt. Sie stellen damit potentielle Angriffspunkte für Medikamente gegen neurodegenerative Erkrankungen dar. Neben der bekanntesten Kinase DYRK1A zählen noch weitere Kinasen zur Familie der DYRK: DYRK1B, DYRK2, DYRK3 und DYRK4. Am besten untersucht von ihnen ist die DYRK1A. Der Grund hierfür ist ihre Rolle bei der Pathologie des Down-Syndroms.6

Dendritische Arborisierungsmuster bei DS und Autismus-Spektrum-Störungen

Die DYRK1A ist notwendig, um die Länge und die Zusammensetzung des Zytoskeletts der terminalen Dendriten zu bestimmen. Dadurch wird das Wachstum der Mikrotubuli kontrolliert. Eine Veränderung des MNB-Spiegels stört die Morphologie der Dendriten und somit auch die neuronale elektrophysiologische Aktivität. Das Forschungsteam um Kassandra M. Ori-McKenney konnte 2016 in ihrer wissenschaftlichen Arbeit zeigen, dass die direkte Phosphorylierung von b-Tubulin durch MNB die Tubulinpolymerisation hemmen kann. Die Phosphoregulation der Mikrotubuli-Dynamik durch die MNB/DYRK1a ist entscheidend für die dendritische Musterung und die neuronale Funktion. Die Forschungsgruppe konnte damit eine bis dato nicht identifizierte posttranslationale Mikrotubuli-Regulation aufdecken. Dieser Pathomechanismus kam jedoch nicht nur beim Down-Syndrom, sondern auch bei Autismus-Spektrum-Störungen vor. Bei beiden Erkrankungen lassen sich ganz bestimmte dendritische Arborisierungsmuster als konsistente anatomische Korrelate dieser genetischen Störungen identifizieren.5

Down-Syndrom: Potentieller Hemmstoff zur Anwendung im Säuglingsalter im Tiermodell erfolgreich

Im Jahr 2021 konnte ein weiterer Meilenstein auf dem Weg der Behandlung der geistigen Behinderung beim Down-Syndrom erreicht werden: In einer experimentellen Studie an Zebrafischen konnte das Schlüsselprotein des Down-Syndrom gehemmt werden. Dies stellt einen potentiellen Ansatz für die Entwicklung eines neuen Wirkstoffes dar. Das Zebrafischmodell des Forschungsteams der TU Braunschweig ähnelt dem Down-Syndrom aus folgenden Gründen: Es liegt eine Überaktivität des DYRK1A-Gens vor. Bei Down-Syndrom ist das Vorhandensein von 3 statt 2 DYRK1A-Gene für diese Überaktivität verantwortlich. An der TU Braunschweig arbeiten verschiedene Forschungsteams an einem Inhibitor des DYRK1A-Proteins. Im Zebrafischmodell konnten sie durch diesen bisher noch experimentellen Hemmstoff mit der Bezeichnung KuFal194 angeborene Nervenzelldefekte eindämmen. In einer Computersimulation konnte der Hemmstoff KuFal194 äußerst präzise an DYRK1A integriert werden. Aktuell befindet sich dieser Wirkstoff noch in der präklinischen Phase. Es ist noch ein weiter Weg bis zu seiner potentiellen Anwendung im ersten Lebensjahr von Kindern mit Down-Syndrom.7

Referenzen:
  1. Antonarakis SE, Skotko BG, Rafii MS, Strydom A, Pape SE, Bianchi DW, Sherman SL, Reeves RH. Down syndrome. Nat Rev Dis Primers. 2020 Feb 6;6(1):9.
  2. Valentini D, Di Camillo C, Mirante N, Vallogini G, Olivini N, Baban A, Buzzonetti L, Galeotti A, Raponi M, Villani A. Medical conditions of children and young people with Down syndrome. J Intellect Disabil Res. 2021 Feb;65(2):199-209. 
  3. Brogan Driscoll: World’s Oldest Person With Down’s Syndrome Celebrates 77th Birthday. Auf: huffingtonpost.co.uk vom 23. Februar 2017, Abruf 14. Juli 2017.
  4. https://www.deutschlandfunk.de/down-syndrom-ohne-geistige-behinderung-100.html
  5. Ori-McKenney KM, McKenney RJ, Huang HH, Li T, Meltzer S, Jan LY, Vale RD, Wiita AP, Jan YN. Phosphorylation of β-Tubulin by the Down Syndrome Kinase, Minibrain/DYRK1a, Regulates Microtubule Dynamics and Dendrite Morphogenesis. Neuron. 2016 May 4;90(3):551-63. 
  6. Soundararajan M, Roos AK, Savitsky P, Filippakopoulos P, Kettenbach AN, Olsen JV, Gerber SA, Eswaran J, Knapp S, Elkins JM. Structures of Down syndrome kinases, DYRKs, reveal mechanisms of kinase activation and substrate recognition. Structure. 2013 Jun 4;21(6):986-96.
  7. https://magazin.tu-braunschweig.de/pi-post/schluesselprotein-der-trisomie-21-gehemmt/